Po drugie, zapakuj go w postać dawkowania, która przypomina opatentowany lek.

Po drugie, zapakuj go w postać dawkowania, która przypomina opatentowany lek.

Po drugie, zapakuj go w postać dawkowania, która przypomina opatentowany lek. Po trzecie, pokaż, że nowy generyczny ma tę samą krzywą absorpcji, co wersja markowa. Oznacza to, że muszą wykazać, że dwa produkty są biorównoważne.

Biorównoważność

Teraz chcemy porównać markowy lek, który jest na rynku od lat, z nowym lekiem generycznym. U podstaw porównania leży jedno podstawowe założenie:

Dwa produkty są uważane za równoważne, gdy szybkość i stopień wchłaniania leku generycznego nie różni się znacząco od szybkości i stopnia wchłaniania leku markowego, gdy podaje się go w tej samej dawce w podobnych warunkach eksperymentalnych.

Więc rozpakujmy to. Nie musimy wiedzieć, czy tabletki wyglądają podobnie, czy mają różne wypełniacze. Nie musimy również przeprowadzać badań klinicznych z lekiem generycznym. Jeśli potrafimy wykazać, że API jest wchłaniane w takim samym tempie i stopniu jak lek markowy, to możemy zadeklarować dwa produkty jako biorównoważne. Oznacza to, że zażywanie jednego lub drugiego skutkuje taką samą „ekspozycja organizmu” na ten sam lek. Załóżmy, że chcemy porównać Lek A i Lek B. Weźmiemy grupę normalnych, zdrowych osób dorosłych i umieścimy ich w standardowych warunkach — zwykle na czczo przez noc, a następnie podajemy lek na pusty żołądek lub ze standardowym posiłkiem. Podamy lek A pacjentowi, pobierzemy seryjne próbki krwi, a następnie obliczymy Cmax/tmax i AUC. Później, po całkowitym usunięciu leku z organizmu, powtórzymy proces u tego samego pacjenta, w tych samych warunkach, z lekiem B. Można to zrobić u ponad 20 pacjentów. Otrzymamy wykres, który wygląda tak:

Typowy wykres stężenie-czas dla dwóch produktów leczniczych

(źródło)

Czy te dwie krzywe są super-narzucające się? W tym przykładzie nie do końca. Istnieją niewielkie różnice w stopniu wchłaniania. Czy te dwa leki są biorównoważne? Tutaj wkraczają statystyki. Stosujemy statystyki, aby ocenić, czy krzywe są znacząco różne. Aby to zrobić, musimy przyjąć pewne założenia dotyczące tego, co zaakceptujemy jako znaczącą różnicę. Czy niewielka różnica w szybkości lub stopniu wchłaniania ma znaczenie kliniczne? Większość regulatorów na całym świecie zdecydowała, że ​​20-proc. zmienność na ogół nie ma znaczenia klinicznego.

Ogólnie mówi się, że dwie wersje leku są biorównoważne, jeśli 90% przedziały ufności dla stosunków średnich geometrycznych (marka vs. lek generyczny) AUC i Cmax mieszczą się w granicach 80% i 125%. Tmax (marka vs. rodzaj) również musi być porównywalny — i nie powinno być żadnych znaczących różnic między różnymi pacjentami.

Ze względów praktycznych, generyczne wersje markowych leków mają współczynniki AUC i Cmax, które są bardzo bliskie jedności. Przy znacznej zmienności którejkolwiek wartości, jest mało prawdopodobne, aby przedziały ufności mieściły się w zakresie od 80% do 125%. W trosce o zwięzłość tego wpisu dokładniejsze omówienie statystyk pozostawiam zainteresowanemu czytelnikowi.

Mity, nieporozumienia i kontrowersje

Leki generyczne są wytwarzane inaczej niż leki markowe, a producenci leków markowych stosują lepsze procesy

Jeżeli postać dawkowania uwalnia ten sam lek o tym samym profilu stężenia/czasu, wówczas wszelkie drobne różnice produkcyjne są nieistotne dla aktywności farmakologicznej. Organy regulacyjne ustanowiły znormalizowane praktyki i normy produkcyjne, zwane dobrymi praktykami produkcyjnymi, których muszą przestrzegać wszyscy producenci, marki i produkty generyczne. Produkty końcowe muszą również spełniać te same standardy jakości produktu.

Leki biopodobne nie są generyczne

Leki biopodobne odnoszą się do kolejnych wersji przeciwciał, białek i innych opatentowanych leków biologicznych, takich jak hormony wzrostu. Leki biologiczne to bardzo duże cząsteczki, które są strukturalnie bardziej złożone niż stosunkowo proste, mniejsze cząsteczki w większości tabletek i zastrzyków. Ich złożoność powoduje, że proste oceny biorównoważności mogą być niewystarczające do pełnego opisania działania leku. Procesy produkcyjne mogą obejmować technologię rekombinacji DNA i mogą odbywać się wewnątrz żywych komórek, prowadząc do ostatecznej postaci dawkowania, której nie można w pełni scharakteryzować jako pojedynczego zdefiniowanego API. Ponieważ niektóre leki biologiczne zatwierdzone w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat utraciły ochronę patentową, czynność weryfikacji zarówno farmaceutycznej, jak i klinicznej równoważności „generycznych” leków biologicznych stała się wyzwaniem w ocenie organów regulacyjnych. Więc jeśli nie są całkowicie biorównoważne, czy mają takie same skutki u pacjentów? To znaczy, czy są one klinicznie i terapeutycznie równoważne? Chociaż podejścia w poszczególnych krajach mogą się różnić, wiele z nich jest ostrożnych i wymaga bardziej szczegółowych porównań, w tym badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, aby wykazać, że leki biopodobne mają takie same efekty końcowe. W miarę zdobywania przez organy regulacyjne coraz większego doświadczenia w ocenie tych produktów, należy spodziewać się ewolucji standardów testowania. (Są dobre informacje dla pracowników służby zdrowia i konsumentów przygotowane przez Kanadyjską Agencję ds. Leków i Technologii w Zdrowiu, które zawierają więcej szczegółów na temat obecnego procesu oceny.)

Badania biorównoważności są zawsze niezbędne do ustalenia wymienności

W przypadku niektórych postaci dawkowania badania biorównoważności mogą być nieodpowiednie lub niepraktyczne. Rozważ krople do oczu. Produkty te są podawane w miejscu działania i nie polegają na wchłanianiu ogólnoustrojowym. Właściwsze może być zweryfikowanie równoważności poprzez porównanie właściwości fizykochemicznych, w tym pH, lepkości i osmolarności/osmolalności. Tam, gdzie wszystkie istotne parametry są oceniane jako porównywalne, organy regulacyjne uznają wersje generyczne za zamienne na podstawie samych tych parametrów.

Leki generyczne należy testować u chorych pacjentów, a nie zdrowych ochotników

Celem porównania biorównoważności jest określenie różnic w składzie między dwoma produktami leczniczymi. Zdrowi ochotnicy standaryzowani są wykorzystywani w badaniach biorównoważności w celu kontrolowania różnic między pacjentami, co oznacza, że ​​wszelkie różnice w biodostępności będą wynikiem problemów związanych z formułowaniem leków, a nie problemami pacjentów. Aby wyizolować efekty formułowania leków, konieczne jest utrzymywanie wszystkiego innego na możliwie stałym poziomie. Jeśli preparaty są spójne, szybkość i stopień wchłaniania leku nie będą się różnić, a w konsekwencji nie powinno być różnic w działaniu farmakologicznym leków.

Absolutnie nie mogę przyjąć generycznej wersji mojej recepty

Opatentowani producenci leków zwykle nie są skłonni poświęcić całego swojego udziału w rynku na rzecz konkurentów generycznych. Niektórzy zaczną produkować „generyczne” wersje własnego leku, sprzedając je partnerowi lub spółce zależnej, która będzie sprzedawać je jako „ultrageneryczne”. Tak więc w wielu przypadkach co najmniej jedna z sprzedawanych wersji generycznych będzie naprawdę identyczna (może z wyjątkiem oznaczeń) z markowymi produktami. Teraz, jeśli uważasz, że oznacza to, że ludzie od czasu do czasu nie identyfikują zmiany jako źródła problemów ze skutecznością lub skutków ubocznych, moje anegdotyczne doświadczenie mówi inaczej.

Miałem negatywną reakcję (np. więcej skutków ubocznych) na lek generyczny

Nie ma wymagań, aby leki generyczne zawierały te same składniki nielecznicze, co lek markowy, więc możliwe są reakcje alergiczne na generyczne wersje leków. Większość substancji pomocniczych jest na ogół obojętna, ale pojawiły się sugestie, że poważne alergie mogą rzadko dotyczyć niektórych pacjentów. Jednak skargi na nietolerancję w przypadku braku prawdziwej reakcji alergicznej lub udokumentowanej alergii mogą również być efektem nocebo, negatywnymi objawami wywoływanymi przez negatywne oczekiwania ze strony pacjenta.

Testowanie biorównoważności nie jest akceptowaną metodą oceny

Nie tylko firmy generyczne muszą przeprowadzać badania biorównoważności. Firma, która jest właścicielem patentu, może być zmuszona do przeprowadzenia tych samych badań. Wszelkie zmiany postaci dawkowania zarówno podczas opracowywania, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, mogą wymagać przeprowadzenia badań biorównoważności w celu wykazania, że ​​zmiany nie zmieniają znacząco krzywej zależności stężenia od czasu. Jeśli więc badanie kliniczne dotyczyło kapsułki, a końcowym produktem sprzedawanym jest tabletka, konieczne może być badanie biorównoważności porównujące oba. Upewnia to regulatorów, że badania kliniczne są nadal istotne i mają zastosowanie do nowej postaci dawkowania.

Nie obchodzi mnie, co powiesz, leki nie są równoważne w prawdziwym świecie

Medical Letter podsumowuje niektóre badania, w których oceniano kliniczne skutki substytucji generycznej:

Przegląd systematyczny 47 badań, w których porównywano leki sercowo-naczyniowe, nie znalazł dowodów na to, że leki markowe są lepsze pod względem wyników klinicznych.Badanie RCT porównujące markowy antybiotyk z antybiotykiem generycznym nie wykazało różnic w skutkach klinicznych.FDA przeprowadziła własną ocenę inhibitorów pompy protonowej (np. Prilosec/Losec). Wszystkie pięć leków generycznych spełniało standardy rozpuszczania.Lewotyroksyna jako API jest niestabilna, a FDA ostatnio zaostrzyła standardy produkcyjne dla wszystkich wersji. Nie ma dobrze udokumentowanych przypadków nierównoważności terapeutycznej między markami uznanymi za biorównoważne. Większość pracowników służby zdrowia nadal jednak zaleca używanie spójnej marki.Retrospektywne badania kliniczno-kontrolne z lekami przeciwpadaczkowymi dostarczyły danych sugerujących nierówność terapeutyczną. Biorąc pod uwagę ograniczenia tych badań (pacjenci, którzy zmienili markę, mogą w pewien sposób różnić się od tych, którzy nie zmienili marki), dane nie są rozstrzygające. Klinicznie większość pracowników służby zdrowia zachowuje ostrożność przy przechodzeniu na generyczne leki przeciwpadaczkowe.

Wniosek: Testy biorównoważności zapewniają bezpieczne i skuteczne leki generyczne

Nauka o ocenach biorównoważności leków generycznych istnieje w większości krajów od ponad 20 lat z ugruntowaną historią równoważności terapeutycznej. Te metody oceny okazały się tak skuteczne w ustanawianiu standardów leków generycznych, że są w dużej mierze spójne we wszystkich głównych regulatorach leków na całym świecie. Zarówno konsumenci, jak i pracownicy służby zdrowia mogą być pewni, że leki generyczne zatwierdzone zgodnie z tymi ramami regulacyjnymi są rzeczywiście biorównoważne, a zatem są zamienne z produktami markowymi.

Zdjęcia udostępnione przez użytkownika flickr Chrisa Pottera (ccPixs.com) na licencji CC.

Autor

Scott Gavura

Scott Gavura, BScPhm, MBA, RPh jest zaangażowany w ulepszanie sposobu stosowania leków i badanie zawodu farmera przez pryzmat medycyny naukowej. Jego zainteresowania zawodowe polegają na poprawie opłacalności stosowania leków na poziomie populacji. Scott posiada tytuł Bachelor of Science w dziedzinie farmacji oraz tytuł Master of Business Administration na Uniwersytecie w Toronto, a także ukończył akredytowany kanadyjski program pobytu w farmacji szpitalnej. Jego doświadczenie zawodowe obejmuje pracę w farmacji zarówno w środowisku lokalnym, jak i szpitalnym. Jest zarejestrowanym farmaceutą w Ontario w Kanadzie.Scott nie ma żadnych konfliktów interesów do ujawnienia.Zastrzeżenie: Wszystkie poglądy wyrażane przez Scotta są wyłącznie jego osobistymi poglądami i nie reprezentują opinii żadnych obecnych lub byłych pracodawców ani żadnych organizacji, z którymi może być powiązany. Wszystkie informacje są podawane wyłącznie do celów dyskusji i nie powinny być wykorzystywane jako zamiennik konsultacji z licencjonowanym i akredytowanym pracownikiem służby zdrowia.

Kliknij, aby powiększyć

Pozytywna zmiana wymaga nie tylko ważnego argumentu, ale także woli politycznej. Moi koledzy i ja od lat podkreślamy, że szczepionki są bezpieczne i skuteczne, a ruch antyszczepionkowy, który opiera się w dużej mierze na dezinformacji, zagraża zdrowiu publicznemu poprzez erozję odporności stada. Argumenty produktopinie.top te nie są dziś bardziej aktualne niż pięć czy dziesięć lat temu (z wyjątkiem tego, że nowe dowody naukowe nadal wspierają nasz wniosek).

Przewidywaliśmy również, że prawdopodobnie potrzebny będzie znaczny powrót chorób, którym można zapobiegać poprzez szczepienia, aby zebrać wolę polityczną, aby skutecznie odeprzeć ruch antyszczepionkowy. Rodzice muszą bardziej obawiać się chorób zakaźnych niż fałszywego siania strachu towarzyszącego szczepionkom. Oczywiście nie chcieliśmy, aby tak się stało, po prostu pomyśleliśmy, że to prawdopodobny scenariusz.

Nie sądziłem jednak, że będzie to tak nagłe i dramatyczne. Epidemia odry w Disneylandzie wywołała niezaprzeczalny sprzeciw mediów i powszechny sprzeciw wobec ruchu antyszczepionkowego. Ostatnim dowodem na to jest segment Jimmy’ego Kimmela, w którym wysadził antyszczepionkowców i pokazał fałszywe PSA, w którym prawdziwi lekarze wyrażają swoją frustrację z powodu odmów szczepień. Antyszczepionkowcy odpowiedzieli swoim zwykłym przeraźliwym nonsensem, porównując wypowiedzi Kimmela do mowy nienawiści i fałszywie oskarżając go o atakowanie dzieci z autyzmem. Kimmel odpowiedział z jeszcze większą kpiną, kpiącą z atakujących go tweetów przeciwko szczepionkom. Bycie obiektem dowcipów nocnych komików jest rozsądną oznaką popularnego sprzeciwu.

Opinia publiczna, która zwraca się przeciwko osobom odmawiającym szczepień za zagrażanie zdrowiu publicznemu, przekłada się na wolę polityczną. W przypadku szczepionek szczególny nacisk kładzie się na tę wolę polityczną – przepisy stanowe zezwalające na zwolnienie dzieci z wymogu posiadania na bieżąco informacji o szczepionkach w celu uczęszczania do szkoły publicznej.

Wszystkie 50 stanów wymaga szczepień, aby dostać się do szkoły publicznej, a wszystkie 50 stanów zezwala na zwolnienia medyczne. Zwolnienia medyczne nie są kontrowersyjne; niektóre dzieci mają schorzenia, które uniemożliwiają im szczepienie. Ich liczebność jest na tyle mała, że ​​mogą być chronione przez stado, jeśli zaszczepiona zostanie wystarczająca liczba reszty populacji. W rzeczywistości te chore dzieci zależą od odporności stada.

Każdy stan z wyjątkiem Mississippi i Wirginii Zachodniej zezwala na zwolnienia religijne. W sprawie Prince przeciwko Massachusetts z 1944 r. Sąd Najwyższy orzekł:

Prawo do swobodnego praktykowania religii nie obejmuje wolności narażania społeczności lub dziecka na chorobę zakaźną lub na zły stan zdrowia lub śmierć.

W idealnym przypadku nie byłoby niemedycznych wyjątków od szczepionek. Nie ma prawnego wymogu takich wyłączeń i myślę, że istnieje solidny argument, że takich wyłączeń nie da się obronić z etycznego punktu widzenia. Jednak politycznie trudno będzie zlikwidować zwolnienia religijne.

Dwadzieścia stanów zezwala na zwolnienia ze szczepionek na podstawie osobistych przekonań (tzw. zwolnienia z przekonań filozoficznych lub osobistych). Przepisy te stawiają rodzicom bardzo niską poprzeczkę w uzyskaniu zwolnienia. Często muszą po prostu zaznaczyć pole, że nie chcą szczepić swoich dzieci i to wystarczy. Stany z wyjątkami filozoficznymi mają 2,5-krotność wskaźnika odmowy szczepień niż stany z wyjątkami religijnymi. Zasadniczo im łatwiej uzyskać zwolnienie ze szczepień, tym niższy wskaźnik szczepień. Mamy 50 punktów danych pokazujących tę korelację. Stanem o najwyższym wskaźniku szczepień jest Mississippi, który jest bliski 100% i nie dopuszcza żadnych zwolnień ze szczepień poza zwolnieniami medycznymi.

Pomogłoby to zatem w przestrzeganiu szczepień i odporności stada, aby uzyskanie odmowy szczepienia było tak trudne, jak to możliwe, lub po prostu niemożliwe poprzez ich całkowite usunięcie.